本文介绍1例HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗过程。该患者接受了多线抗HER2治疗和数次手术后，肿瘤再次进展。使用马吉妥昔单抗为主的治疗方案两周期后达到PR，截止报告日PFS超过7个月。 汇报专家 基本情况
2018年，FDA授予马吉妥昔单抗用于接受过抗HER2靶向治疗的转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗的快速通道认定。2020年12月6日，FDA批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗(至少一种用于转移性疾病)的转移性HER2阳性乳腺癌患者。2021年1月22日，JAMA Oncology期刊发表了一项III期随机临床试验(SOPHIA研究)，评估了马吉妥昔单抗(Margetuximab)对比曲妥珠单抗用于既往接受过二线及以上治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，研究显示马吉妥昔单抗联合化疗优于曲妥珠单抗联合化疗。
患者，女性，47岁确诊为浸润性乳腺癌。现50岁，已绝经，否认肿瘤家族史。
初始发病：
(1)手术治疗：
2017年10月因“自检发现右乳外上象限肿块”就诊，2018年4月在当地行“右乳癌改良根治手术”，病理结果：(右乳大体)乳腺浸润性导管癌III级，伴高级别导管内癌成分(30%)；可见脉管癌栓，未见明确神经束侵犯；乳头、皮肤及基底切缘未见癌。淋巴结转移4/21。因个人原因未接受术后辅助治疗。免疫组化:浸润性癌：ER(-)，PR(-)，HER2(3+)，Ki-67(15%+)。
复发转移：
(1)检查评估：
2018年5月，上腹部MRI提示：肝S6见单个异常信号灶，边界欠清楚，大小约13*12mm。
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病理提示：结合免疫组化结果及病史，符合乳腺导管癌转移。
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免疫组化：ER(-)，PR(-)，AR(80%+)，Her－2(3+)，GATA3(3+)，Hep(-)，E-Cad(+)，Mam(-)，Ki67(15%+)。
(3)一线治疗：
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2018年5月30日~2018年7月11日当地医院行全身化疗(环磷酰胺0.8gd1+阿霉素60mg)3疗程；
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2018年7月26日行肝肿瘤微波消融术；
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2018年8月6日开始行曲妥珠单抗+紫杉醇方案治疗，共4疗程；
(4)疾病进展：
2019年7月16日复查增强CT：病灶下缘结节灶，大小约15*14mm，增强扫描呈轻中度不均匀强化，考虑活性灶(2019年4月影像学CT检查未见此活性病灶)，考虑PD。
(5)二线治疗：
2019年7月18日行吡咯替尼+长春瑞滨治疗，2020年12月18日肝病灶增多增大，考虑PD。
(6)三线治疗：
2020年12月28日参加《一项随机、开放、多中心、II 期临床试验评价在既往抗 HER2治疗进展的中国 HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者中马吉妥昔单抗联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗的有效性和安全性》临床研究。2021年1月13日~2021年6月29日行“马吉妥昔单抗联合卡培他滨”，共10疗程。具体用药：卡培他滨3500mg (d1-d14)+马吉妥昔单抗15mg/kg (d1 q3w)。
(7)FcγR基因多态性检测：
FcγRⅡA–131 R/H型；FcγRⅢA–158 V/F型。
(8)马吉妥昔单抗治疗后的有效性及安全性：
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疗效评估：前7个疗程肿瘤评估结果均为PR，第9个疗程评估为SD。
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不良反应：双手色素沉着1级，ALT升高1级；头痛1级；高尿酸血症1级；高血糖症1级。
(9)影像学评估：
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基线(2021年1月6日)：肝S8 12mm，肝S4 10mm，总径 22mm；
根据RESIST 1.1标准评估疗效：
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2周期后(2021年2月19日)：肝S8 10mm，肝S4 5mm，总径15mm，减小32%, 评估为PR；
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6周期后(2021年5月13日)：肝S8 7mm，肝S4 4mm，总径11mm，减小50%, 评估为PR；
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8周期后(2021年6月24日)：肝S8 8mm，肝S4 6mm，总径14mm，较基线减小36%，较周期内最小值增加27%，为3mm，评估为PR。
基线-2周期后-6周期后
总结
专家点评
乳腺癌抗HER2治疗机制包括：(1)激活ADCC，杀伤肿瘤细胞；(2)阻断HER2信号传导，抑制乳腺癌细胞增殖；(3)抑制胞外结构域分裂；(4)减少血管生成；(5)减少DNA修复。其中ADCC是抗体类药物重要且独特的机制，影响抗体类药物ADCC效应的，包括免疫细胞表达的 Fcγ受体(FcγR)的基因多态性及抗体Fc段的结合能力。
随着曲妥珠单抗等靶向抗体药物在临床中的应用患者的不断增多，FcγR的基因多态性与患者治疗效果的关系也逐渐建立。人的CD16A蛋白由于在158位氨基酸是缬氨酸(V)或苯丙氨酸(F)而呈现多态性。临床数据统计，与携带CD16A-158V/V纯合体(约占总体15%)患者相比，携带CD16A-158F/F纯合体(约占总体40%)以及V/F杂合体(约占总体45%)的患者曲妥珠单抗的治疗效果更差，CD16A-158F携带者可以统称为曲妥珠单抗中低亲和力人群。
马吉妥昔单抗(又名MGAH22)是一种新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，该药具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其优化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。马吉妥昔单抗通过改造Fc区域的F243L / R292P / Y300L / L235V / P396L五个位点，提高对CD16A（激活型位点）的结合能力并降低对于CD32B(抑制型位点)的结合能力，以此来提高ADCC效应。
在2021年1月，JAMA Oncology报道的III期SOPHIA临床研究显示，与曲妥珠单抗+化疗相比，马吉妥昔单抗+化疗可延长经治HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存(PFS)。该项III期、随机、开放标签试验在17个国家/地区166个中心开展，共纳入536例接受过2种及以上抗HER2治疗或1~3种针对转移性疾病的治疗后进展的HER2阳性局部晚期/转移患者，旨在比较马吉妥昔单抗(15 mg/kg)+化疗与曲妥珠单抗(负荷剂量8 mg/kg,维持剂量6 mg/kg)+化疗的临床疗效。1:1随机接受马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗联合化疗，主要研究终点为独立委员会评估的无进展生存期(PFS)和总生存(OS)，次要研究终点为研究者自评的PFS和客观缓解率(ORR)。探索性终点包括临床获益率(CBR)，反应持续时间(DoR)，安全性和不同FcγR基因多态性人群的疗效等。
第二次中期分析(270例死亡事件)发现，马吉妥昔单抗组的中位OS与曲妥珠单抗组相当(21.6月 vs 19.8月；HR = 0.89, 95%CI 0.69-1.13；P = 0.33；2019年9月10日)，疾病进展的相对风险降低了29％(HR = 0.71, 95%CI 0.58-0.86；P < 0.001)。马吉妥昔单抗组 ORR高于曲妥珠单抗组：22％vs16％(P = 0.06；2018年10月10日)，25％vs 14％(P < 0.001；2019年9月10日)。值得注意的是，CD16A-158F 携带人群(n=437)中，中位OS 23.7月 vs 19.4月(HR = 0.79，P = 0.087)，获益明显。而CD16A-158F/F型(低亲和力人群)，中位PFS为8.2月vs 5.6 月(HR = 0.69, P = 0.080)，中位OS为23.3月vs 18.4 月(HR = 0.69, P = 0.062)，在低亲和力中PFS显示出较大的优势，OS也是明显获益。基于SOPHIA研究结果，2021 年NCCN乳腺癌指南推荐马吉妥昔单抗联合化疗作为HER2阳性转移性乳腺癌的三线治疗方案。
本病例患者一线抗HER2治疗使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇，进展后二线抗HER2治疗使用吡咯替尼+长春瑞滨，再次进展后换为马吉妥昔单抗+卡培他滨，取得最佳疗效PR，截止报告日PFS超过7个月。该患者为FcγRⅡA–131 R/H 型、FcγRⅢA–158 V/F 型，该亚型患者NK细胞对IgG1型的单克隆抗体亲和力较低，曲妥珠单抗的ADCC效应相对较弱，属于马吉妥昔单抗的优势人群。基于该患者良好的临床结果 ，对于FcγR的基因多态性，可以考虑在治疗前检测，以评估更加合适的抗HER2单抗用药选择
由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授和浙江省肿瘤医院王晓稼教授共同牵头的马吉妥昔单抗中国桥接研究已完成入组，临床数据正在随访整理中。我们也期待该研究结果能够尽快公布，并促进该药在中国上市，为中国患者带来更多的治疗获益。
